来自本报讯（记者晋浩天）西湖大学生命科学学院的研究小组郭天楠和来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的团队胡宇、夏家红、聂秀最近在网上发表了最新的研究论文，题为《细胞》，显示了2020年初死于COVID-19肺炎的患者多器官组织样本中蛋白质分子病理学的全景图。相当于把医生在显微镜下看到的人体感染COVID-19后细胞和组织的变化放大了几万倍，达到了蛋白质分子水平，并且“看”清楚了人体器官患病衰竭时出现了哪些分子变化。
截至2021年1月11日，全球因SARS-CoV-2感染导致的死亡人数已超过193万。我们知道病毒入侵人体后可以损伤很多器官，但我们并不知道这些损伤背后的分子机制，这就限制了事先可能的干预和治疗措施。因此，这一科研成果是世界上首次从蛋白质分子水平对SARS-CoV-2感染人体后几个关键器官的反应进行详细、系统的分析，为临床医生和研究人员制定治疗方案、开发新药和治疗方法提供线索和依据。
大量临床诊断、治疗和研究表明，COVID-19中肺炎患者的肺部和其他器官已经受损。但以往与COVID-19相关的基础研究大多采用基于病毒感染的细胞系模型在实验室预测病毒对人体器官的影响，缺乏COVID-19中重症肺炎患者多器官损伤病理观察表型背后的分子水平研究，难以深入了解COVID-19死亡的机制，进一步对患者进行精确的干预治疗。
来自西湖大学的郭天楠的团队和他们的合作者从19名死于COVID-19的患者身上收集了7个器官的组织样本，包括肺、脾、肝、心脏、肾、甲状腺和睾丸。通过显微镜病理检查，可以发现这些患者有弥漫性肺泡损伤、肺纤维化、中性粒细胞浸润和血栓形成、脾白髓萎缩、部分病例肝脏脂肪变性和梗死、心脏心肌水肿和间质淋巴细胞浸润、肾脏急性肾小管损伤。
之后，分子水平的研究开始了。基于高压循环(PCT)技术、TMT标记结合鸟枪法蛋白质组学技术，研究小组鉴定了11394个人类蛋白质分子，并绘制了新冠肺炎危重患者多器官蛋白质分子全景图。与非COVID-19患者的对照组织样本相比，5336个蛋白质发生了变化。在人体的七种器官和组织中，脾脏红髓中未鉴定出明显变化的蛋白质，但在肝脏中发现了变化最大的蛋白质，这意味着在COVID-19中死于肺炎的患者肝脏可能受到严重损伤。
研究小组发现，SARS-CoV-2进入人体的“罪魁祸首”ACE2蛋白，在各种器官上，COVID-19肺炎患者与非COVID-19肺炎患者并无显著差异。然而，在COVID-19中，另一种帮助病毒进入细胞的蛋白质组织蛋白酶L(CTSL)在肺炎患者的肺中明显增加。这表明在COVID-19中死亡的患者中ACE2的表达水平没有改变。它只是SARS-CoV-2进入人体的一个通道，但CTSL可能是阻断病毒入侵的一个潜在治疗靶点。
研究小组进一步系统地比较了各种器官的生理功能、病理形态和蛋白质组学，发现许多肺蛋白发生了变化，包括与病毒增殖相关的蛋白、参与肺纤维化的病理过程和降解病毒限制因子。蛋白质组学还表明肺和脾表现出适应性免疫反应抑制，其特征是免疫检查点蛋白上调和T细胞富集蛋白下调，脾中T和B淋巴细胞的减少也证实了这一分子特征。
从临床病理学角度来看，虽然只有肺有实质性纤维化，但蛋白质组学结果显示，肝、肾等器官也观察到组织纤维化的前体，提示对于COVID-19肺炎的危重患者，应提前预防和干预“多器官纤维化”。
2020年5月，研究组临床合作者首次报道SARS-CoV-2感染死亡患者出现睾丸曲细精管损伤、Leydig细胞减少、淋巴细胞轻度炎症等病理改变。但是，这些都只是“宏观”层面的。哪些分子变化导致了这些损害？郭天南的实验室在新冠肺炎肺炎患者的睾丸组织中发现了10种发生显著变化的蛋白质。它们的功能与抑制胆固醇合成、降低精子活性和降低Leydig细胞特异性标记物密切相关。Leydig细胞与男性雄激素合成和分泌密切相关，提示男性新冠肺炎肺炎患者的生育能力可能受到影响。
当然，这些研究是基于新冠肺炎死于肺炎的病人的组织样本。轻度和重度患者是否会出现同样的变化，这种变化是否可逆，需要进一步研究。
(编辑：何苗、熊旭)
