原标题：高原人不再“恐高”
高原缺氧引起的高原人群药代动力学特征不同，如何匹配高原缺氧的特征是国际药学面临的一大难题。近日，由青海大学李向阳教授等专家学者历时20年，依托4个国家自然科学基金项目完成的《高原低氧环境中药代动力学和药物代谢酶研究及核受体调控机制》项目，首次解决和澄清了相关问题。瑞士《药理学前沿》、美国《高原医学杂志》、美国《临床治疗学杂志》等十余种国际专业学术期刊相继发表相关研究成果。
2020年12月30日，该课题经青海省科技厅组织专家进行了质疑和评价，达到国际领先水平。这一成就将惠及全球数千万高原居民和旅居者。
近年来，高原上的人类活动日益频繁，越来越多的人从平原地区到高原旅游、经商、体育训练、国防和基本建设。据统计，2019年前往青藏高原旅游的人数达到9000万。此外，还有3800万人长期生活在高原地区。急性缺氧是平原体冲入高原后形成的，面对高原病甚至高原病几乎是必然的。重视高原地区的高原急救、驻军和救灾官兵的保护，对高原常住人口进行个体化用药逐渐成为医药科研人员关注的焦点。在高海拔环境下，研究药物代谢酶的特性及相关机制，对于已经进入高海拔地区并长期生活在高海拔地区的人群，如何合理有效地使用药物，将是未来的研究热点。
“我们利用高效液相色谱(HPLC)技术测定了不同时间段的血药浓度，开展了高原缺氧条件下磺胺甲恶唑、二甲双胍和对乙酰氨基酚的药代动力学研究，以及利多卡因在汉族和藏族高原的药代动力学研究。研究表明，在高原缺氧环境下，磺胺甲恶唑、二甲双胍、对乙酰氨基酚和利多卡因的代谢减慢。”李向阳介绍，项目实施以来，团队不仅研究了高原缺氧环境下的药代动力学，还深入研究了高原缺氧环境下CYP450和NAT2酶的活性和表达，以及高原缺氧环境下核受体对CYP450和UGT1A1的调控。共发表论文51篇，其中SCI论文13篇，中文核心期刊38种。
据综述团队介绍，本研究的重大突破在于，研究团队利用青藏高原独特的地理条件，将高原医学与药物代谢相结合，建立了高原缺氧实际环境下药物代谢的研究方法，首次发现在高原缺氧条件下，体内药物代谢明显减缓， 并提出了“药物的药代动力学应重新评价，剂量应适当调整”的高海拔地区临床用药方案，这将对高海拔地区临床合理用药产生重大影响。 本研究在国际上首次提出了“药物代谢酶CYP450在高原缺氧环境中活性和表达的变化是药代动力学变化的主要因素”的重要学术理论观点，首次合理解释了高原缺氧下药代动力学特征变化的原因，在源头上具有创新性；本研究首次探讨了核受体PXR和CAR在高原低氧环境下对CYP450的转录调控，提出了“核受体PXR和CAR在高原低氧环境下介导药物代谢酶CYP450的转录调控，进而影响药物动力学变化”的新机制，对全面解释高原低氧环境下的药物代谢具有启示。建立了“高原自然环境-生理生化指标-药物代谢动力学-药物代谢酶-核受体”的综合研究模型
李向阳表示，从社会效益角度看，该项目创建了“高原自然环境-生理生化指标-药物代谢动力学-药物代谢酶-核受体”的综合研究模式，促进了高原医学与药物代谢的跨学科研究与合作，实现了优势互补，培养了研究团队和高端创新人才，搭建了高原缺氧环境下药物代谢研究的创新平台，推动了高原缺氧环境下药物代谢的创新研究。形成了高原缺氧环境下药物代谢的研究示范，提出了“药物药代动力学应重新评价，剂量应适当调整”的临床用药方案，提出了“核受体PXR和CAR介导高原缺氧环境下药物代谢酶CYP450的转录和调节，进而影响药物药代动力学变化”的重要学术理论。该项目增强了高原地区临床安全用药的研究和应用能力，引领精准、个性化医疗，实现了高原环境下药物代谢领域创新资源和服务资源的辐射引领作用。(万马甲)
(编辑：何苗沈亚新)
